Antipsicóticos y anticonvulsivos utilizados para tratar la ansiedad.
Sabemos con qué frecuencia los pacientes se quejan de ansiedad. El trastorno de ansiedad es una enfermedad crónica común. También aumentan el riesgo de trastornos materiales y del estado de ánimo, y también se han encontrado trastornos de ansiedad en muchas otras afecciones mentales y médicas.
En farmacología, los dos pilares del tratamiento de la ansiedad durante décadas han sido las benzodiazepinas y los antidepresivos (IMAO, ATC, ISRS y IRSN), pero en los últimos años han surgido nuevos fármacos, especialmente antidepresivos atípicos, fármacos psiquiátricos y anticonvulsivos para ampliar nuestra biblioteca de fármacos.
Antipsicóticos atípicos.
Los antipsicóticos atípicos (AAP) se utilizan ampliamente; a veces hay datos que respaldan su uso, a veces no. Hasta septiembre de 2013, no se ha aprobado ningún AAP para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, aunque no es raro que los pacientes utilicen AAP cuando otros tratamientos son ineficaces.
El mecanismo de los AAP en la ansiedad sigue sin estar claro. Algunos, como el aripiprazol (Abilify), tienen propiedades agonistas parciales de la serotonina-1A, similares a la buspirona (BuSpar), mientras que otros, como la quetiapina (Seroquel), tienen fuertes propiedades antihistamínicas, similares a la hidroxicina (Vistaril, Atarax). No se ha determinado ningún mecanismo común.
Como nota histórica importante, se han aprobado dos antipsicóticos de primera generación para el tratamiento de la ansiedad: la trifluoperazina (Stelazine) para el tratamiento a corto plazo del trastorno de ansiedad generalizada, y la perfenazina y la amitriptilina (la combinación previamente comercializada como Triavil) se usa para tratar la depresión y la ansiedad (Pies R, Psychiatry (Edgemont) 2009; 6 (6): 2937). Pero estos medicamentos rara vez aparecen en las pantallas de radar de los psiquiatras de hoy.
Trastorno de ansiedad generalizada
¿Y la evidencia? Para el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), el mejor dato es la quetiapina (Seroquel), especialmente la forma XR. En tres ensayos controlados con placebo patrocinados por la industria que reclutaron a más de 2600 sujetos, los sujetos respondieron a quetiapina XR (50 o 150 mg / día, pero no 300 mg / día) más que al placebo. Escala de ansiedad de Hamilton (HAM-A) en un 50% en ocho semanas. Un estudio también encontró que quetiapina XR era superior a escitalopram (Lexapro) 10 mg / día, mientras que otro estudio mostró que era equivalente a paroxetina (Paxil) 20 mg / día. En comparación con el placebo, la remisión a la dosis de 150 mg fue significativamente más común (Gao K et al., Expert Rev Neurother 2009; 9 (8): 11471158).
A pesar de estos números impresionantes, la quetiapina XR aún no ha sido aprobada por la FDA para el TAG, muy probablemente porque el medicamento tiene el potencial de uso generalizado y a largo plazo, tiene efectos secundarios metabólicos bien conocidos y tiene más alternativas seguras. están disponibles, se requiere una estrecha vigilancia. También es posible que su prima de acción corta (y más barata), la quetiapina, sea tan buena como la forma XR, pero ambas no se han estudiado positivamente.
Otros ensayos controlados aleatorios de AAP en TAG no son convincentes. En un ensayo grande (N = 417) de pacientes con TAG refractario a los medicamentos contra la ansiedad, la risperidona (Risperdal) no fue más eficaz que el placebo (Pandina GJ et al., Psychopharmacol Bull 2007; 40 (3): 4157), incluso un estudio más pequeño (N = 40) fue positivo (Browman-Mintzer O et al., J Clin Psychiatry 2005; 66: 13211325). En un estudio muy pequeño (N = 46), la olanzapina (Zyprexa) fue eficaz como adyuvante de la fluoxetina (Prozac), pero el peso de los sujetos aumentó significativamente (Pollack MH et al., Biol Psychiatry 2006; 59 (3): 211225). Varios ensayos más pequeños y abiertos han mostrado algunos beneficios de otros AAP (revisados en Gao K, op.cit), pero, además de los que se discuten aquí, los estudios más grandes controlados con placebo son ambiguos.
Otros trastornos de ansiedad
¿Qué pasa con otros trastornos de ansiedad? Para el trastorno obsesivo compulsivo, un análisis conjunto de tres estudios de risperidona (0,5 a 2,25 mg / día) encontró que la risperidona fue ligeramente mejor que el placebo, pero los autores del análisis creen que estos estudios pueden verse afectados por el sesgo de publicación debido al efecto tamaño (Maher AR et al., JAMA 2011; 306 (12): 13591369).
El TEPT es una enfermedad compleja en la que se usa con frecuencia AAP. Olanzapina (15 mg / día, N = 19) (Stein MB et al., Am J Psychiatry 2002; 159: 17771779) y risperidona (Bartzokis G et al., Biol Psychiatry 2005; 57 (5): 474479) se ha mostrado prometedor como terapia adyuvante para el TEPT relacionado con el combate, pero otros ensayos publicados, incluido el reciente ensayo más grande de TEPT (Krystal JH et al., JAMA 2011; 306 (5): 493 -502), siempre ha sido negativo.
Debido a que la mayoría de los ensayos son pequeños y hay tantos ensayos negativos como ensayos positivos, sin mencionar la falta de ensayos comparativos de estos medicamentos, es difícil hacer recomendaciones confiables para cualquier tratamiento específico de AAP para los trastornos de ansiedad. El metanálisis existente de estos fármacos para trastornos de ansiedad específicos requiere más investigación (Fineberg NA, FOCUS 2007; 5 (3): 354360) y ensayos más grandes. Por supuesto, el contenido del tratamiento también puede ser muy diferente, lo que se discutirá más adelante.
Anticonvulsivos
Los anticonvulsivos son más nuevos en el campo de la ansiedad. Todos los anticonvulsivos actúan mediante una combinación de bloqueo de los canales de sodio o calcio, aumento de GABA o inhibición del glutamato, pero el mecanismo exacto de cada fármaco varía. Debido a que se cree que los síntomas de ansiedad son causados por la activación del circuito del miedo, que involucra principalmente la amígdala, el hipocampo y la materia gris del peri-acueducto, y debido a que los anticonvulsivos están diseñados específicamente para prevenir la activación neuronal excesiva, su uso en la ansiedad parece ser razonable. . ¿Los datos son compatibles?
Desafortunadamente, aunque hay más de una docena de anticonvulsivos aprobados para uso humano, solo un anticonvulsivo (excepto las benzodiazepinas y los barbitúricos, que no se discutirán aquí) se encuentra en varios ensayos clínicos aleatorizados. Muestra los beneficios de la ansiedad, y es la pregabalina ( Lyrica), que se usa para tratar el TAG.
La pregabalina es un análogo de GABA, pero su efecto principal parece ser el de bloquear la subunidad alfa-2-delta del canal de calcio tipo N, evitando la excitación neuronal y la liberación de neurotransmisores. (Este es también uno de los mecanismos de la gabapentina [Neurontin], Parientes cercanos. )
Trastorno de ansiedad generalizada
Varios ensayos controlados, todos financiados por fabricantes de medicamentos, han demostrado que las dosis de pregabalina que van de 300 a 600 mg / día pueden reducir los síntomas de ansiedad generalizada medidos por HAM-A. Tres de los estudios también encontraron que los efectos de la pregabalina son similares al lorazepam (Ativan), alprazolam (Xanax) y venlafaxina (Effexor). Un metanálisis posterior de ensayos de ansiedad controlados con placebo (no financiados por la industria farmacéutica) encontró que la pregabalina fue más eficaz para reducir las puntuaciones de HAM-A que las benzodiazepinas (0,38) y los ISRS (0,36) en GAD Bigger. Hidalgo RB et al., J Psychopharm 2007; 21 (8): 864872.
Aunque la pregabalina tiene efectos obvios, también se asocia con un mayor riesgo de mareos, somnolencia y aumento de peso de una manera dependiente de la dosis (Strawn JR y Geracioti TD, Neuropsych Dis Treat 2007; 3 (2): 237243). Estas reacciones adversas probablemente expliquen por qué la FDA rechazó la pregabalina como tratamiento para el trastorno de ansiedad generalizada en 2004 y 2009, aunque fue aprobada para esta indicación en Europa en 2006.
Otros trastornos de ansiedad
A excepción de la pregabalina, los ensayos clínicos controlados con placebo han encontrado algunos otros puntos brillantes en el tratamiento de la ansiedad con anticonvulsivos. Para el tratamiento del trastorno de pánico, un estudio abierto mostró que la gabapentina es más eficaz que el placebo en dosis de hasta 3.600 mg / día. Varios estudios abiertos de PTSD han demostrado que el topiramato (mediana 50 mg / día) y lamotrigina (500 mg / día, pero solo N = 10) tienen algunos beneficios, y la fobia social puede beneficiarse de la pregabalina (600 mg / día) y gabapentina (9003600 mg / día). Casi todos los anticonvulsivos pueden encontrar informes anecdóticos de mejora del TOC, pero el único informe que tiene algunos de estos informes es el topiramato (Topamax) (dosis promedio de 253 mg / día), especialmente cuando se usan ISRS (revisión Ver Mula M et al., J Clin Psychopharm 2007; 27 (3): 263272. Como siempre, los estudios abiertos deben interpretarse con cautela, porque es poco probable que esos estudios negativos se publiquen.
¿Por qué los resultados son mixtos?
Siéntase libre de leer los datos, sin mencionar los abundantes informes de casos y la evidencia anecdótica de que muchos anticonvulsivos y antipsicóticos atípicos pueden tratar la ansiedad, pero en los ensayos controlados, la mayoría mostró poco efecto en comparación con el placebo o ningún efecto. ¿Por qué hay una diferencia? Una respuesta probable es la heterogeneidad del propio trastorno de ansiedad. No solo las manifestaciones típicas del trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático y la fobia social pueden ser muy diferentes entre sí (consulte este número de preguntas y respuestas de expertos del Dr. Pine), sino que incluso en un diagnóstico dado, las manifestaciones de ansiedad puede ser bastante diferente.
Además, la tasa de comorbilidad de los trastornos de ansiedad es muy alta. Las fobias como las fobias, el trastorno de pánico y el trastorno obsesivo-compulsivo suelen ocurrir juntos, al igual que los trastornos dolorosos o dolorosos como el TAG y el TEPT. Todas las condiciones anteriores son altamente coexistentes con los trastornos del estado de ánimo y el abuso o la dependencia de drogas (Bienvenu OJ et al., Curr Top Behav Neurosci 2010; 2: 319), sin mencionar las enfermedades médicas.
La forma en que describimos y medimos la ansiedad es inherentemente muy variable. Por ejemplo, existe una clara diferencia entre los estándares GAD en DSM (utilizados en la mayoría de los estudios estadounidenses) y ICD-10 (utilizados principalmente en Europa). Por ejemplo, ICD-10 requiere despertar autónomo, pero DSM no; a diferencia de ICD-10, el estándar DSM de GAD requiere dolor o daño significativo. De manera similar, la escala de calificación de síntomas más utilizada, HAM-A, contiene algunos ítems relacionados con la ansiedad física, mientras que otros involucran ansiedad psicológica. El tratamiento de los síntomas físicos y psiquiátricos con fármacos puede ser diferente (Lydiard RB et al., Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13 (2): 229 241).
Luego, considere primero lo que llamamos ansiedad. Nos deshicimos de la borrosa etiqueta psicoanalítica de neurosis. Desde el DSM-III, hemos descrito estas condiciones como trastornos de ansiedad, pero los límites han ido cambiando. Por ejemplo, el DSM-5 incluye dos nuevas categorías de trastorno obsesivo compulsivo (incluido el trastorno obsesivo compulsivo, deformidad física, etc.) y enfermedades relacionadas con el trauma y el estrés (incluido el TEPT y los trastornos de adaptación), lo que refleja las diferencias en la neurobiología y el tratamiento. en comparación con otras enfermedades de ansiedad. Algunas personas incluso creen que, en muchos casos, la ansiedad es simplemente el cerebro que utiliza su propio circuito de miedo de manera adaptativa, en cuyo caso no hay disfunción en absoluto (Horowitz AV y Wakefield JG, All We Have To Fear. Nueva York: Oxford University Press; 2012; véase también Kendler KS, Am J Psychiatry 2013; 170 (1): 124125.
Por lo tanto, en términos de manejo de medicamentos, preguntar si un medicamento en particular es útil para la ansiedad es como preguntar si un sándwich de pavo es un almuerzo delicioso: para algunas personas es lo correcto, pero para otras (por ejemplo, vegetarianos) debe evitarse. Una mejor comprensión de la neurobiología de los diferentes trastornos de ansiedad, la respuesta de los síntomas individuales a fármacos específicos y el papel de otros fármacos y la psicoterapia en su manejo nos ayudarán a optimizar y personalizar los resultados de los pacientes con ansiedad.
El veredicto TCPR: Los antipsicóticos y anticonvulsivos atípicos pueden influir en el tratamiento de la ansiedad. La falta de aprobación de la FDA o evidencia sólida para respaldar cualquier tratamiento individual (con algunas excepciones) puede ser más indicativo de un problema con el diagnóstico y los métodos de ensayo clínico que el fracaso del medicamento en sí.
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